A odisea de crear un novo fármaco: sabes como chegan os medicamentos que tes na casa ao mercado?

Nun intre no que a medicina personalizada promete mudar a maneira en que tratamos as enfermidades, o desenvolvemento dun novo fármaco segue sendo, ante todo, unha fazaña de ciencia, paciencia e coordinación. Poucas veces nos detemos a pensar en todo o que hai detrás da pílula que nos receitan na consulta, do xarabe que nos dá alivio ou dese tratamento que pode supoñer unha esperanza para milleiros de pacientes en todo o mundo. Cada novo medicamento encerra unha historia invisible: a de anos de investigación, miles de millóns de euros de inversión, probas que non chegan a bo porto, fracasos silenciosos e, finalmente, un feixe de moléculas que si funcionan. É un procedemento que implica a científicos, reguladores, institucións, plataformas tecnolóxicas, biobancos, laboratorios e pacientes. É tamén un proceso onde a ciencia básica entrelázase coa aplicada, e onde o máis punteiro en biotecnoloxía crúzase coas necesidades máis urxentes da sociedade.

Ás veces, ese traxecto é tan longo que nin sequera as grandes farmacéuticas están dispostas a percorrelo por completo sen apoios. E, sen embargo, cando un fármaco chega ao mercado, sabemos que pasou unha das probas máis esixentes do coñecemento humano moderno. É unha historia que fala de tecnoloxía, pero tamén de ética, regulación e saúde pública. Para entender con máis detalle este percorrido fascinante, dende Galicia Confidencial falamos con Inés Ardao Palacios, investigadora vencellada á Fundación Kaertor e participante na recente edición galega do festival de divulgación científica 'Pint of Science'. Ardao guíanos a través de todas as etapas que atravesa unha molécula dende que se concibe ata que chega ás nosas mans en forma de medicamento. E amósanos, ademais, o papel que está xogando Galicia neste taboleiro internacional.

"CO DESCUBRIMENTO DE NOVOS FÁRMACOS BUSCAMOS MELLORAR A VIDA DAS PERSOAS; SON PROCEDEMENTO LONGOS PARA GARANTIR A SEGURIDADE"

Inés Ardao teno claro: desenvolver un medicamento é un proceso longo, complexo e extraordinariamente caro. Pero tamén é, sen dúbida, un dos maiores logros da ciencia moderna. Resulta fascinante ver como o que comeza coma unha simple molécula pode chegar a salvar vidas... se logra sobrevivir a un camiño cheo de filtros, cribados e ensaios. O punto de partida, como lembra a investigadora, é entender que é exactamente un fármaco: non é o medicamento no seu conxunto, senón exactamente a molécula química --o que se coñece como principio activo-- que produce o efecto desexado dese medicamento. Grazas a estes principios activos, ao longo da historia recente da humanidade logramos "aumentar non só a esperanza de vida, senón tamén a calidade de vida", asegura. E exemplifica esa mellora cun dato clarificador: en 1900, a esperanza de vida mundial era de apenas 32 anos; hoxe, cos últimos datos que temos correspondentes ao pasado 2023, ronda xa os 73. "Logramos aumentar 40 anos a esperanza de vida en pouco máis dun século", celebra Ardao.

No tocante á mellora da calidade de vida dos pacientes, a investigadora apunta un dos casos máis impactantes para ela: o dun paciente de 24 anos con fibrose quística --enfermidade na que os pacientes acumulan moita mucosidade nos pulmóns, o que fai que sofran moitas infeccións pulmonares, vendo así comprometida a súa calidade de vida e mesmo chegando a precisar de transplantes de pulmón para seguir vivindo-- que, tras probar un fármaco pertencente ao que se deu en chamar medicina personalizada que saiu ao mercado no ano 2012 foi quen, por primeira vez, de respirar con normalidade por si mesmo e de recuperar o sentido do olfacto, podendo percibir cheiros que que nunca antes na súa vida experimentara. "Iso é o que procuramos co descubrimento de novos fármacos: mellorar a vida das persoas", apunta Ardao. Sempre, como asegura, tendo en conta que "o desenvolvemento dun medicamento é longo, porque deben seguirse ao detalle moitos pasos previos á súa chegada ao mercado para garantir que sexa o máis seguro posible".

O PROCEDEMENTO DE FABRICACIÓN DUN FÁRMACO TEN MOITAS ETAPAS E COMEZA COA IDENTIFICACIÓN DA DIANA TERAPÉUTICA

O procedemento de fabricación dun fármaco ten moitas etapas. Todo empeza coa identificación da diana terapéutica, é dicir, con entender o mecanismo da enfermidade que se pretende combater con ese fármaco. No caso da fibrose quística, descubriuse que estaba causada por mutacións nun xene que afecta a unha proteína da membrana celular encargada de regular a mucosidade, o que provocaba que a mucosa se disparase. Pero o certo é que non había unha única mutación, senón máis de 2.000 distintas, o que provocaba que a proteína das células funcionase mal por moitas causas distintas. Isto foi unha das bases que derivou nunha revolución: a medicina personalizada ou medicina de precisión, que, fronte ao enfoque tradicional --un mesmo fármaco para todos os pacientes--, propón tratamentos dirixidos á alteración concreta que presente nas súas células cada individuo.

A primeira iniciativa de medicina de precisión remóntase ao ano 2015, nos Estados Unidos, cando se intentou secuenciar máis dun millón de xenomas de persoas voluntarias, para poder asociar eses xenomas ás enfermidades máis comúns e poder ver cales destas patoloxías estaban realmente asociadas a unha mutación distinta, co obxectivo de poder elaborar tratamento máis dirixidos. Pola súa banda, Europa non quedou atrás, co proxecto One Plus Million Genomes, que tamén apostou por secuenciar máis dun millón de xenovas. En España, igualmente, existen programas semellantes, como Impact ou Xenoma Galicia, este última xa na nosa terra.

ATOPAR A AGULLA NO PALLAR CON TRES FERRAMENTAS FUNDAMENTAIS: MODELOS DE LABORATORIO, PLATAFORMAS DE CRIBADO E QUIMIOTECAS

Unha vez coñecida a diana terapéutica, toca buscar a molécula axeitada que pode dar lugar a un novo posible fármaco que trate a enfermidade que nos interesa. O reto é inmenso: existen millóns de moléculas químicas e inmensas combinacións posibles. Entón, como atopar a agulla no pallar que realmente consiga ser útil para facer fronte a unha enfermidade? Pois, para enfrontarse a esta complexidade, empréganse tres ferramentas fundamentais: modelos de laboratorio, plataformas de cribado e quimiotecas. Cos modelos de laboratorio --modelos 'in vitro'--, o que se procura, como sinala a investigadora, é "reproducir a nivel de laboratorio, de maneira controlada, os mecanismos da enfermidade aos que a molécula química terá que facer fronte". No tocante ás plataformas de cribado, apunta a que "trátanse de plataformas que teñen equipos especializados que permiten analizar centos de miles de compostos de maneira eficiente".

Por exemplo, no CIMUS da Universidade de Santiago de Compostela (USC) atópase a plataforma Innopharma, unha plataforma punteira que permite miniaturizar e automatizar ensaios para analizar milleiros de compostos químicos. "Temos capacidade para avaliar centos de miles de moléculas, desenvolver modelos e mesmo tomar imaxes con microscopía de alto rendemento e rexistrar todo o efecto que producen nas células ao detalle de maneira automatizada", explica a investigadora, que resalta que é así como "se poden seleccionar os compostos que si están corrixindo as alteracións desas células". O do CIMUS é un dos oito nodos de cribado de alto rendemento integrado dentro do consorcio europeo de infraestruturas de investigación EU-OpenScreen. Finalmente, a quimioteca actúa coma unha biblioteca de compostos químicos: almacea compostos catalogados, controlados e con trazabilidade perfecta. A de Innopharma dispón dunhas 150.000 moléculas propias e ten acceso a outras 140.000 do consorcio europeo EU-OpenScreen. O seu obxectivo non é outro que explorar a maior diversidade posible para dar con compostos prometedores.

"SÓ UN DE CADA 10 FÁRMACOS LOGRA CHEGAR AO MERCADO; É UN PROCEDEMENTO VERDADEIRAMENTE LONGO E CUSTOSO"

Pero dar cunha molécula activa non significa ter un fármaco listo, nin moito menos. De maneira que, unha vez atopada a agulla no pallar, é dicir, unha vez identificado o composto químico que realmente actúa sobre as alteracións das células, aínda hai que refinalo, mellorar a súa solubilidade, a súa absorción intestinal, a súa excreción... E só entón pode considerarse un 'candidato' a fármaco, coas características axeitadas de eficacia e propiedades físicas suficientes. Aquí finaliza a investigación preclínica, que dura uns 6 anos e culmina coa autorización para facer ensaios en humanos. Superado ese trámite, despois chegan as fases clínicas, un proceso regulado e escalonado no que se proba o fármaco en grupos humanos, cada vez máis amplos conforme se van superando probas. A aprobación definitiva, baseada na análise da relación risco-beneficio, pode tardar outros 8 anos. En total, estímase que un fármaco custa máis de 2.000 millóns de dólares e leva entre 10 e 14 anos desenvolvelo.

O máis impactante: de todos os compostos que comezan os ensaios clínicos, o 90 % non chega a ver a luz. "Só un de cada 10 fármacos que comezan esta fase logra chegar ao mercado", subraia Ardao, que confesa que "crear un fármaco é un procedemento verdadeiramente longo e custoso". De aí a importancia de contar con entidades como a galega Fundación Kaertor, onde traballa esta investigadora, que naceu no 2016 co obxectivo de acelerar e facer máis eficientes estes procedementos de desenvolvemento de fármacos. Foi impulsada polos doutores Mabel Loza e Ángel Carracedo, e hoxe coordina proxectos que implican a universidades, centros de investigación e empresas dende a fase máis temperá. Ademais, en Galicia coordinan o Plan Complementario de Biotecnoloxía Aplicada á Saúde, financiado polo Ministerio de Ciencia con fondos europeos Next Generation e das sete comunidades autónomas que participan. Neste proxecto impúlsase actividades que conectan ás tres universidades públicas galegas e aos tres institutos de investigación sanitaria, como a execución de 15 proxectos de investigación traslacional, a Quimioteca Pública Española, os mapas de capacidades en biotecnoloxía aplicada á saúde e campañas de cribado de fármacos, entre outras.