Autoanticorpos, a nova clave detrás dos casos graves e das secuelas crónicas da covid-19

Cada vez hay más probas científicas de que os autoanticorpos xerados polo noso organismo poderían ser a clave explicativa de moitos casos críticos de infección polo coronavirus SARS-CoV-2. E todo apunta a que estas proteínas 'rebeldes' do sistema inmunitario serían tamén a explicación da condición crónica que afecta a algúns superviventes, coñecida como covid-19 prolongada.

Os autoanticorpos son un tipo de anticorpos dirixidos erroneamente contra órganos ou tecidos do organismo. O sistema inmunitario dun individuo pode producir anticorpos cando o seu organismo fracasa na distinción entre proteínas propias e proteínas alleas (non propias). A detección de autoanticorpos constitúe unha ferramenta diagnóstica básica das enfermidades autoinmunes. E aínda que as persoas sas tamén poden producilos, por norma xeral non o fan en grandes cantidades e non adoitan atacar o sistema inmunolóxico.

No caso da covid-19, segundo algúns estudos publicados nas últimas semanas, os autoanticorpos poderían estar detrás dalgúns dos casos máis graves desta enfermidade causada polo coronavirus SARS-CoV-2, e poderían ser a resposta a por que o dano pulmonar ás veces continúa empeorando despois de que o corpo parece eliminar o coronavirus, ou explicar por que nalgunhas persoas infectadas se producen danos prolongados en múltiples órganos e tecidos, durante meses, mesmo puidendo producir unha enfermidade autoinmune de por vida.

Eses pacientes de longa duración poden sufrir, entre outras afeccións, fatiga extrema, dificultade respiratoria, confusión mental, trastorno do soño, febre, problemas gastrointestinais, ansiedade ou depresiós. A comunidade científica teme que moitos mozos infectados poderían sufrir afeccións crónicas.

Unha nova investigación de científicos galegos achega novas evidencias nesta liña e súmase a unha avalancha de novas publicacións que se sucederon nas últimas semanas sobre o impacto dos autoanticorpos na evolución da covid-19.

A nova achega, asinada por investigadores do Centro de Investigación en Medicina Molecular e Enfermidades Crónicas (​CiMUS) da Universidade de Santiago de Compostela, afirma que “os autoanticorpos contra os receptores ECA2 e anxiotensina tipo-1 aumentan a gravidade da covid-19”.

A investigación galega confirma que os antiautocorpos xerados polo organismo ao ser infectado polo coronavirus “contribúen a aumentar a gravidade do resultado da covid-19"

A proteína ECA2 (Enzima Convertedora de Anxiotensina 2) axuda a regular a presión sanguínea. Esta enzima está presente en diversos órganos e é a porta de entrada que utiliza o virus SARS-CoV-2 para coarse nas células humanas, infectalas e comezar a súa diseminación polo organismo. O sistema hormonal renina-anxiotensina-aldosterona consiste nunha secuencia de reaccións deseñadas para axudar a regular a presión arterial.

Como explican os investigadores galegos, “o sistema renina-anxiotensina xoga un papel importante na covid-19”. Os resultados do seu estudo suxiren que tanto autoanticorpos agonistas para o receptor de anxiotensina tipo 1 como os antiautocorpos contra ECA2 “contribúen a aumentar a gravidade do resultado da covid-19 e poderían usarse como un índice de probable progresión da gravidade da covid-19” (un agonista é un medicamento ou substancia que se une a un receptor no interior ou a superficie dunha célula e produce a mesma acción que a substancia que normalmente se une co receptor).

No estudo, observaron “un aumento significativo” nos niveis de autoanticorpos AT1 e ECA2 en pacientes con covid-19, en comparación con persoas non infectadas. Ademais, os resultados amosan un “incremento significativo” nos niveis deses autoanticorpos en enfermos con covid-19 moderados e graves, en comparación con pacientes leves.

Os resultados, din, “tamén suxiren que o aumento dos niveis de autoanticorpos está relacionado con diferenzas na resposta á infección por SARS-CoV-2 no canto das comorbilidades previas do paciente”.

“Como era de esperar, hai certo grao de variabilidade nos niveis de anticorpos entre pacientes do mesmo grupo de gravidade, o que probablemente estea relacionado con diferenzas individuais na resposta inmunolóxica e efectos dalgunhas comorbilidades anteriores como a diabetes. Non obstante, observamos que a relación dos anticorpos e a gravidade da enfermidade aínda era significativa en pacientes diabéticos”, detallan.

O estudo vén de ser publicado na revista científica Journal of Autoimmunity.

MÁIS ESTUDOS

Outras investigacións tamén puxeron o foco na autoinmunidade como un factor clave no desenvolvemento da covid-19. De feito, cada vez son máis os científicos que apuntan ao papel clave que poden estar xogando os autoanticorpos desenvolvidos polo sistema inmunitario, que poden atacar as defensas inmunitarias ou proteínas específicas en órganos vitais como o corazón ou o fígado.

“A diferenza das tormentas de citocinas, que causan problemas sistémicos de curta duración, os autoanticorpos provocan danos específicos a máis longo prazo”

Diversos estudos suxiren que algúns infectados co novo coronavirus xeran unha resposta inmune hiperactiva que deriva no que se coñece como tormenta de citoquinas, isto é, unha resposta inflamatoria descontrolada e xeralizada do sistema inmunolóxico e potencialmente mortal. De feito, esta resposta asóciase cunha hiperinflamación e a aparición da síndrome de insuficiencia respiratoria aguda ou Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo, que se describiu como a principal causa de mortalidade por covid-19.

Agora, novos estudos, como o realizado polos investigadores da Universidade de Santiago, apuntan noutra liña ao descubrir que os pacientes con covid-19 presentan “marcados aumentos na reactividade dos autoanticorpos en comparación cos individuos non infectados”, e mostran unha “alta prevalencia de autoanticorpos contra proteínas inmunomoduladoras” (incluíndo as citoquinas). Así o expón, por exemplo, un novo estudo publicado na revista científica Nature, asinado por científicos da Universidade de Yale (Estados Unidos).

“A diferenza das tormentas de citocinas, que tenden a causar problemas sistémicos de curta duración, crese que os autoanticorpos provocan danos específicos a máis longo prazo”, explican os científicos de Yale.

Nesta investigación constatouse que os autoanticorpos “perturban a función inmune e prexudican o control virolóxico ao inhibir a sinalización dos inmunorreceptores e alterar a composición das células inmunes periféricas”, coñecidas como células T ou linfocitos T, un tipo de glóbulo branco que forma parte do sistema inmunitario e que se forma a partir de células nai na medula ósea; estas células axudan a protexer o organismo de infeccións.

“Aínda que os anticorpos neutralizantes protexen contra a infección por SARS-CoV-2, cada vez hai máis evidencias que suxiren que a inmunidade humoral desregulada tamén contribúe á inmunopatoloxía característica da covid-19”, expoñen os investigadores de Yale. Ao respecto, hai que aclarar que existen dous tipos de respostas inmunitarias adaptativas, chamadas inmunidade humoral e inmunidade celular, nas que interveñen compoñentes diferentes do sistema inmunitario. A inmunidade celular está mediada polos linfocitos T (actúan contra as células infectadas), mentres que a inmunidade humoral é mediada por anticorpos que se envorcan ao sangue para actuar contra axentes  patóxenos (estes anticorpos son solubles no plasma, por iso denomínase inmunidade humoral).

Cando menos o 10% de pacientes que desenvolveron covid-19 grave tiñan anticorpos erróneos

Outra investigación do consorcio internacional COVID Human Genetic Effort, con participación do Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), expuxo que cando menos o 10% de pacientes que desenvolveron covid-19 grave tiñan anticorpos erróneos –os  autoanticorpos- que atacan ao propio sistema inmunitario. E polo menos outro 3,5% son portadores de mutacións xenéticas que afectan a súa resposta inmunitaria.

Os descubrimentos destes científicos, publicados en setembro de 2020 en dous artigos na revista Science, axudan a explicar por que algúns individuos desenvolven unha infección por SARS-CoV-2 moito máis grave que outros da mesma idade (incluíndo individuos entre 20 e 30 anos sans que requiren ingreso en UCI).

“Os resultados demostran que diferenzas xenéticas que existen na poboación poden explicar por que persoas sas sen enfermidades previas que se infectan con SARS-CoV-2 poden chegar a desenvolver covid-19 moi grave”, explicou a investigadora do CSIC Anna Planas, do Instituto de Investigacións Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), que participou no estudo.

“Que máis do 10% de pacientes de covid-19 grave teña autoantiorpos neutralizantes significa que o propio organismo está bloqueado unha importante vía de resposta contra o virus”, engadiu Planas.

Ambos os estudos presentan “evidencias de que os pacientes xa tiñan estes anticorpos antes da infección, o que indica que hai persoas que terían un bloqueo na resposta antiviral que lles podería facer máis susceptibles á infección por SARS-CoV2”, segundo esta investigadora, como comunicou o CSIC.

“Ademais, que o 3,5% dos pacientes con covid-19 grave teña alteracións en xenes implicados na resposta antiviral mediada pola vía de interferón de tipo I significa que o sistema inmune destes pacientes ten menos capacidade para facer fronte á infección por  SARS- CoV2. É posible que estudos xenéticos en curso poidan atopar outras variacións xenéticas que expliquen a diferente susceptibilidade das persoas á infección por  SARS- CoV2”, engadiu.

O 3,5% dos pacientes con covid-19 grave tiña mutacións xenéticas que afectaban a resposta antiviral 

Como explican desde o CSIC, os interferones tipo I son parte da inmunidade innata e intrínseca, os compoñentes do sistema inmunolóxico que actúan inmediatamente para combater e frear a infección, antes de que a inmunidade adquirida ou adaptativa comece a desenvolver os seus mecanismos efectores de defensa, entre eles a produción de anticorpos, o que tarda varios días. Os interferones tipo I son unhas moléculas, do grupo das citocinas, producidos por varios tipos de células, especialmente por células do sistema inmunolóxico, poucas horas tras unha infección viral. Os interferones segregados son recoñecidos por receptores que se atopan en practicamente todos os tipos celulares do noso organismo e desencadean unha potente actividade fronte ao virus.

Tras os estudos xenéticos realizados en centros de secuenciación, pronto comezou a verse que había pacientes graves que tiñan variantes raras en 13 xenes e máis do 3% dos pacientes graves tiña mutacións que afectaban profundamente a algún dos xenes estudados. Algúns experimentos mostraron que as células inmunolóxicas deses pacientes non producían interferones tipo I en resposta ao SARS-CoV-2. Os estudos realizados na Universidade Rockefeller mostraron, ademais, que as células humanas portadoras desas mutacións eran máis vulnerables ao virus e morrían en maior cantidade e máis rapidamente que as células sen esas mutacións, informou o CSIC.

ENFERMIDADE AUTOINMUNE QUE BLOQUEA A DEFENSA

Coñécense polo menos tres tipos de enfermidades infecciosas que, ademais de ser causadas por mutacións que afectan a determinadas proteínas implicadas na inmunidade fronte a eses microorganismos, poden ser tamén a consecuencia da existencia de anticorpos producidos “erroneamente” (os autoanticorpos) fronte a esas proteínas. No consorcio internacional COVID Human Genetic Effort estudouse se podería darse un escenario similar que predispuxese á infección por SARS-CoV-2.

“Os datos obtidos indican que eses autoanticorpos son a causa da infección grave e non unha consecuencia da infección”

No estudo comprobouse que máis do 10% dos pacientes (un total de 987 casos analizados) tiña autoanticorpos que se unían e neutralizaban a actividade de interferones tipo I.  Nalgúns casos, eses autoanticorpos estaban xa presentes en soros de enfermos, obtidos antes de que os pacientes fosen infectados coronavirus; noutros, eses autoanticorpos foron detectados en mostras obtidas ao comezo da infección, antes de que, en caso de ser desencadeados polo virus, o sistema inmunolóxico puidese desenvolver a produción deses anticorpos. Con todo, eses autoanticorpos non foron detectados en 663 dos individuos con infección por SARS-CoV-2 asintomática ou leve. Ao analizar mostras de 1.227 individuos sans, obtidas antes da pandemia de Covid-19, catro individuos (un de cada 300) tiñan estes autoanticorpos.

“Os datos obtidos indican que eses autoanticorpos son a causa da infección grave e non unha consecuencia da infección”, explicaron os científicos do CSIC.

Ademais, “o feito de que a maioría de pacientes con covid-19 grave con estes autoanticorpos sexan homes (95%), indica que a súa produción podería estar relacionada co sexo”, segundo os autores do estudo.

TRATAMENTOS

Estas e outras investigación paralelas son fundamentais para adaptar os tratamentos aos pacientes en función do defecto xenético ou molecular detectado.

“Os pacientes con estes autoanticorpos poderían beneficiarse de tratamentos dirixidos á eliminación destes autoanticorpos ou de tratamentos con  interferones tipo 1 fronte aos cales o paciente non teña autoanticorpos”, explicaron estes científicos.

“Os pacientes con altos niveis de autoanticorpos requiren un control máis cauteloso despois do diagnóstico de covid-19”

A achega dos científicos de Santiago de Compostela aporta tamén resultados útiles para axustar o tratamento dos enfermos moderados e, sobre todo, graves por covid-19. Segundo os científicos galegos, “os pacientes con altos niveis de autoanticorpos AT1 son candidatos especialmente axeitados para o tratamento con bloqueadores de receptores AT1, que se consideraron beneficiosos para o resultado da covid-19 en varios estudos recentes”.

“A evidencia cada vez maior indica que os tratamentos con bloqueadores do receptor AT1 non deben ser interrompidos en pacientes con covid-19 ou con risco de padecela”, indican.

Pero “a pregunta é se debemos iniciar o tratamento con bloqueadores AT1 despois do diagnóstico de covid-19 ou en pacientes con risco de infección ou risco de gravidade”, expoñen. Por iso, e aínda que varios estudos experimentais e clínicos “suxiren efectos beneficiosos”, consideran que “son necesarios estudos clínicos adicionais que aborden especificamente esta cuestión”.

Os científicos apuntan que “os pacientes con altos niveis de autoanticorpos requiren un control máis cauteloso despois do diagnóstico de covid-19”. Tamén destacan que os seus resultados poden ser útiles para novos estudos sobre o posible tratamento de protección con bloqueadores do receptor AT1 en covid-19 e revelan “a necesidade de estudos adicionais onde os achados reportados estean asociados a investigacións inmunolóxicas en profundidade, que caracterizan as respostas inmunes adaptativas e innatas en diferentes fases da covid-19”.