Científicos de Santiago avanzan no estudo da maior causa de cegueira no mundo

Investigadores da Universidade de Santiago de Compostela (USC) participan nun estudo internacional para entender as causas xenéticas da síndrome de exfoliación (SXF), o factor de risco máis común de glaucoma secundario e a maior causa de cegueira no mundo, afectando a 70 millóns de persoas no mundo. Os resultados publícanse na revista Nature Genetics, a máis importante na área de xenética.

Pola parte da USC participan o profesor da Facultade de Medicina Antonio Salas Ellacuriaga, que lidera o grupo GenPoB do IDIS, e o xefe do Servizo de Pediatría do Complexo Hospitalario Universitario de Santiago e líder do grupo GENVIP/IDIS, Federico Martinón, que colaboraron neste estudo xunto a laboratorios de 24 países incluíndo xenetistas, biólogos, médicos ou bioinformáticos, entre outros perfís, informa a USC.

“No estudo analizamos a maior cohorte de pacientes SXF da historia nun estudo xenético, en concreto, incluíndo 5.570 doentes e 6.279 individuos sans usando tecnoloxías de ultrasecuenciación para obter as súas secuencias de ADN”, explican.

Con esta base de traballo, “estendemos o estudo para descubrir novos xenes relacionados coa enfermidade e facer réplicas dos achados, de xeito que no cómputo global analizamos un total de 13.838 pacientes e 110.275 persoas sans de diversos países de seis continentes”. 

A importancia de avanzar nunha mellor comprensión desta enfermidade axudará a facer fronte a unha doenza cuxo prognóstico é peor que noutras formas do glaucoma e que se caracteriza pola acumulación anormal de material extracelular en varios tecidos (exfoliación).

Dende hai anos existen evidencias en estudos familiares e xenéticos de que o SXF ten un compoñente hereditario con varios xenes implicados, “dos que LOXL1 é un dos máis importantes”. O profesor de Medicina Antonio Salas explica a dificultade engadida neste eido: “A literatura arredor deste xene é tremendamente complexa e os achados un tanto contraditorios, sinalando variantes xenéticas que parecen ser de risco nunhas poboacións e de protección noutras”.

O estudo avanza tamén nas posibilidades doutro xene, CACNA1A, como un segundo locus tamén importante asociado a esta patoloxía. 

NOVOS ACHADOS

O equipo identificou sete xenes “altamente significativos”, cinco deles completamente novos, o que quere dicir que se descoñecía o papel que podían xogar na enfermidade, aclara Antonio Salas. De entre todos estes, o equipo estudou a fondo o LOXL1 con destacados resultados.

O estudo reporta por vez primeira unha variante xenética neste xene “que é sorprendentemente protectora”. Segundo os resultados obtidos, “estabilizaría a matriz extracelular incrementando a deposición de proteínas como a elastina e a fibrilina, o que mellora a adhesión celular —especifica Antonio Salas—, aspecto importante no mantemento das células envellecidas e prevén ás células da exfoliación da matriz extracelular”. 

Outra das partes máis destacadas do estudo en opinión dos investigadores foi a validación dos achados mediante estudos funcionais en cultivos celulares. Así conseguiuse "ver os efectos reais das variantes xenéticas detectadas, é dicir, examinar in vitro cómo funcionan os xenes cando se alteran para algunha variante xenética”. 

Un paso máis alá, o equipo de investigación analizou igualmente o efecto fisiolóxico que os cambios que provocan estes xenes alterados e realizou un estudo descreening xenómico coñecido como GWAS (pola súa denominación en inglés Genome-Wide Assotiacion Study) sobre 9.035 mostras de pacientes e 17.008 controis.

Estes estudos están especificamente pensados para detectar variantes comúns na poboación que puideran estar relacionadas coa enfermidade. “Para a nosa sorpresa puidemos engadir cinco xenes asociados coa enfermidade, sen dúbida un gran proceso no que unha vez máis se pon de manifesto a necesidade de grandes esforzos internacionais para abordar patoloxías tan complexas como esta”, din.

Os novos xenes participan en varias rutas patoxénicas moi complexas que poden xurdir a partir de lesións, “o que apunta a que a SXF é unha síndrome con bases xenéticas e biolóxicas moi complexas e que pode xurdir a partir de lesións xenéticas que afecten a rutas biolóxicas múltiples en tecidos diferentes”. De feito, aclara o investigador da USC, algún destes xenes hoxe sabemos que está involucrado noutras patoloxías como o Alzheimer ou Parkinson, dous exemplos de enfermidades, ao igual que SXF “fortemente asociados á idade”. 

Segundo Federico Martinón “grazas a estes achados podemos pensar en novos tratamentos para estas patoloxías. Por exemplo, o locus LOXL1 é, sen dúbida, unha moi boa diana terapéutica á que, no futuro, se poderán dirixir novos fármacos que actúen sobre a súa expresión”.