Factores xenéticos poden determinar a gravidade da covid-19

A gravidade da covid-19 pode depender de factores xenéticos, independentemente doutros marcadores coñecidos como o xénero, a idade ou as comorbilidades. Unha nova investigación estatal na que participaron investigadores do Complexo Hospitalario Universitario da Coruña (CHUAC) apunta nesta dirección.

A investigación partiu da premisa de que a posibilidade de ter un polimorfismo de nucleótido único pode provocar unha maior susceptibilidade á infección ou unha resposta inflamatoria esaxerada. Un polimorfismo de nucleótido único (tamén coñecido como polimorfismo de nucleótido simple ou polimorfismo dun só nucleótido) é o tipo de cambio máis común no ADN (moléculas dentro das células que conteñen información xenética). Os polimorfismos dun só nucleótido preséntanse cando un só  nucleótido (elemento fundamental do ADN) é substituído por outro. É posible que estes cambios causen enfermidades e afecten a resposta do corpo ante bacterias, virus, medicamentos e outras substancias.

As diferentes variantes xenéticas en ACE2 asociáronse a un curso clínico grave e grupos de pacientes mortos con covid-19

O que atoparon os investigadores foi que que “diferentes variantes xenéticas de ACE2 se asocian a un curso clínico grave e a grupos de pacientes con covid-19 mortos”

Sábese que o coronavirus SARS-CoV-2, que causa a covid-19, require a presenza da proteína ACE2 para entrar na célula e ACE2 é un regulador do sistema renina-anxiotensina. A proteína ACE2 (Enzima Convertedora de Anxiotensina 2) axuda a regular a presión sanguínea. Esta enzima está presente en diversos órganos e é a porta de entrada que utiliza o virus SARS-CoV-2 para coarse nas células humanas, infectalas e comezar a súa diseminación polo organismo. O sistema hormonal renina-anxiotensina-aldosterona consiste nunha secuencia de reaccións deseñadas para axudar a regular a presión arterial e o sistema renina-anxiotensina xoga un papel importante no curso da covid-19. 

Neste estudo, os investigadores analizaron as posibles asociacións entre oito polimorfismos nos xenes AGTR1, ACE2 e ACE e a gravidade da enfermidade producida polo virus SARS-Cov-2. Para isto, estudaron 318 casos de pacientes con covid-19 en función da gravidade dos síntomas: pacientes ambulatorios (104, en total), hospitalizados en planta (73), ingresados en unidades de coidados intensivos (84) e falecidos (57), dos que recompilaron tamén datos de comorbilidades (diabetes, hipertensión, obesidade, enfermidades pulmonares e cancro).

O que atoparon foi que algúns poliformismos no xene ACE2 se relacionaron cun maior risco de ser hospitalizado e evolución grave da enfermidade, mentres que non se evidenciou ningunha asociación entre a covid-19 e os diferentes poliformismos AGTR1.

Por outro lado, e “como era de esperar”, apuntan, unha idade máis avanzada, o sexo masculino e as comorbilidades aumentaron o risco de ingresar na UCI ou de morte.

Os investigadores atoparon diferenzas entre homes e mulleres, de xeito que uns poliformismos terían un efecto protector nelas e no caso dos homes poderían estar relacionados con peores resultados

En conclusión, “as diferentes variantes xenéticas en ACE2 asociáronse a un curso clínico grave e grupos de pacientes mortos con covid-19”, polo que estes investigadores consideran que os poliformismos comúns de ACE2 na poboación poden modular a gravidade da infección por covid-19 independentemente doutros marcadores coñecidos como o xénero, a idade e as comorbilidades”, explican os científicos.

“A análise dos polimorfismos nos xenes ACE2 e AGTR1 proporcionou asociacións interesantes coa gravidade da enfermidade”, indican os autores, que engaden: “O noso estudo demostrou que algúns polimorfismos de nucleótido único en ACE2 estaban asociados á covid-19”.

Con todo, atoparon diferenzas entre homes e mulleres. Así, dous poliformismos denominados rs2074192 e rs1978124 suxiren un efecto protector nas mulleres; no caso dos homes, os investigadores subliñan que “o ACE2 está situado no cromosoma X” e, polo tanto, os polimorfismos de nucleótido único “poderían estar relacionados cos peores resultados observados nos homes”.

No caso das mulleres, matizan que aquelas con covid-19 que son hipertensas ou teñen comorbilidades, son “máis susceptibles” aos cambios producidos por certos polimorfismos de nucleótido único en ACE2.

“ACE2 está implicado no equilibrio dun sistema no que o mal funcionamento estivo ligado a unha serie de condicións, incluíndo hipertensión, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, lesión pulmonar aguda e diabetes mellitus”, explican os responsables da investigación.

No estudo participaron o Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, o Hospital Universitario e Politécnico La Fe de Valencia, o Hospital Universitario da Coruña e o Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda e o Hospital Clínico San Carlos, en Madrid.

MÁIS EVIDENCIAS

Este novo estudo achega máis evidencias a unha xa ampla lista de investigación en todo o mundo que apuntan a que variacións xenéticas poden ser determinantes no curso da covid-19.

En 2021, investigadores alemáns publicaron os resultados do que cualificaron como “o primeiro estudo que mostra que un polimorfismoACE2 común afecta o risco de infección por SARS- CoV-2 e o curso da covid-19”, independentemente doutros factores de risco, como o sexo ou problemas cardiovasculares.

A investigación realizouse con 297 pacientes positivos en covid-19 e 253 negativos. Os científicos analizaron a posible relación entre polimorfismos de nucleótido único en ACE2 e a susceptibilidade á infección por SARS-CoV-2 e a gravidade da covid-19.

Os resultados mostraron que o poliformismo denominado rs2285666 se asociou significativamente cun risco de infección por SARS- CoV-2 case dúas veces maior e un risco tres veces maior de desenvolver unha enfermidade grave ou casar a morte por  covid-19.

Previamente, outro estudo da Clínica Cleveland (Estados Unidos) identificara xa factores xenéticos que poden influír na susceptibilidade á covid-19. Identifican factores xenéticos que poden influír na susceptibilidade á covid-19.

Estudos en Alemaña, EE.UU. e Reino Unido tamén identificaron variacións xenéticas que explicarían por que temos reaccións distintas á infección causada polo coronavirus

Observando 81.000 xenomas humanos de tres bases de datos xenómicas, identificaron múltiples polimorfismos (63 no xene ACE2; 68 no TMPRSS2) que ofrecían explicacións potenciais para a diferente susceptibilidade xenética á covid-19, así como para os factores de risco. Descubriuse que varias variantes estaban asociadas coa reacción dos pacientes á infección.

Antes, en decembro de 2020, publicouse outro estudo realizado en Reino Unido sobre os mecanismos xenéticos en pacientes críticos con covid-19. Os autores concluíron que cada vez é máis clara a relación entre determinados xenes e unha maior gravidade e mortalidade pola enfermidade causada polo SARS-CoV-2.

Neste caso, analizouse unha mostra de 2.244 pacientes críticos ingresados en distintas UCI do Reino Unido. Os científicos compararon a composición xenética destes individuos cos xenomas dun grupo de control. Deste xeito, puideron identificar varios xenes que estarían asociados á evolución da covid-19.

Estes xenes dividíronse en dous grupos: os involucrados en procesos inflamatorios e os relacionados coa resposta do corpo aos virus invasores. Por isto, os investigadores xa suxeriron daquela que sufrir covid-19 grave podería estar condicionado por, polo menos, dous mecanismos biolóxicos: as defensas antivirais innatas na xenética de cada persoa e os procesos inflamatorios nos pulmóns impulsados ​​polo propio corpo e que provocan que o virus sexa potencialmente mortal.

As variacións xenéticas relacionadas co curso da covid-19 no estudo británico atopáronse nos xenes chamados TYK2, CCR2 e DPP9, relacionados coa resposta inflamatoria nos casos graves; e nos xenes OAS1, OAS2 e OAS3, e IFNAR2, relacionados coa resposta inmunitaria ao virus tan pronto como o noso sistema detecta a infección, na fase máis temperá da enfermidade.

CANDO A XENÉTICA PROTEXE

Algunhas variantes xenéticas poden exercer un efecto protector nos pacientes con covid-19. Así o suxiren investigadores do Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERES) no Instituto de Investigación Sanitaria do Principado de Asturias, a Universidade de Oviedo e o Instituto Universitario de Oncoloxía do Principado de Asturias, que identifiaron un  polimorfismo xenético que condiciona o prognóstico dos pacientes críticos ingresados en UCI por covid-19.

Neste caso, trátase dun estudo observacional realizado no Hospital Universitario Central de Asturias, no que se analizaron os casos de 240 enfermos ingresados en UCI.

Como explican desde o CIBERES, “a evolución destes enfermos graves, que habitualmente necesitan ventilación mecánica, depende de como o seu sistema inmune responde á infección por SARS-CoV-2”. Así, “unha resposta  inflamatoria descontrolada pode provocar un dano aínda maior a nivel pulmonar ou noutros órganos vitais, a través de mecanismos inicialmente encamiñados a resolver o cadro”.

O polimorfismo identificado neste caso, o denominado rs1990760, é unha variante do xene IFIH1, que codifica unha proteína, a MDA5, encargada do recoñecemento do xenoma viral no citoplasma celular. Tras a súa unión co virus, desencadéase unha resposta inflamatoria que vai depender, segundo os resultados do estudo, da variante xénica que porte o paciente. Así, os pacientes portadores de dous alelos T (xenotipo TT) mostran unha resposta  inflamatoria atenuada e mellor prognóstico, cunha supervivencia moi superior á daqueles individuos con xenotipo CC/CT.

Ademais, o estudo evidencia que o tratamento cun corticoide chamado dexametasona en nos individuos TT ingresados en UCI por covid-19 grave podería reverter esta vantaxe xenética, empeorando o seu prognóstico.

Os avances na investigación da xenética da covid-19 axudarán a individualizar o tratamento farmacolóxico de acordo co xenotipo de cada paciente

Segundo os autores do estudo, os seus resultados poden ter “grande impacto na práctica clínica actual en pacientes covid-19, xa que supoñerían individualizar o tratamento farmacolóxico de acordo co xenotipo”, se ben recoñecen que isto debe “confirmarse nun ensaio aleatorizado”.

Nesta liña, investigadores da Universidade de Glasgow (Escocia) mostraron nun recente estudo por que persoas con certas variantes do xene OAS1 poderían ter unha mellor resposta inmunitaria fronte ao coronavirus SARS- CoV-2 e un menor risco a ter covid-19 grave.

Segundo estes científicos, a proteína codificada polo xene OAS1 actúa como sensor do SARS-CoV-2, recoñecendo certas estruturas do seu ARN (ácido ribonucleico) e alertando á célula da súa presenza. Neste caso, a clave está no polimorfismo denominado rs10774671.

Aínda que os resultados apuntan a unha relación entre esta variante xenética e a resposta inmunitaria fronte ao coronavirus, os autores destacan que OAS1 representa unicamente un dos compoñentes da resposta inmunitaria e pode haber outros xenes de resposta que inflúan en como responde unha persoa á infección por  SARS-CoV-2.

Por outro lado, un equipo internacional de investigadores presentou este ano os resultados doutro estudo no que identificaron unha variante xenética específica que protexe contra a infección grave por Covid-19.

Neste caso, os investigadores descubriron que os individuos de ascendencia  predominantemente africana teñen a mesma protección que os de ascendencia europea, o que lles permitiu sinalar unha variante xenética específica de especial interese.

O estudo realizouse con 2.787 pacientes hospitalizados con covid-19 de ascendencia africana e 130.997 persoas nun grupo de control no que había outros seis grupos poboacionais. O 80% dos individuos de ascendencia africana portaba a variante protectora, de acordo cos resultados, que foron comparados cun estudo previo con individuos de ascendencia europea.

Segundo estes científicos, a variante xenética protectora identificada é a mesma que a identificada polos investigadores escoceses, a rs10774671-G, determina a lonxitude da proteína codificada polo xene OAS1.

Estudos anteriores realizados principalmente en persoas de ascendencia europea descubriran que os individuos portadores dese segmento concreto de ADN teñen un 20 por cento menos de risco de desenvolver unha infección crítica por COVID-19. Este segmento de ADN codifica xenes do sistema inmunitario e hérdase dos neandertais en aproximadamente a metade das persoas fóra de África.